Una vez terminó sus estudios en la secundaria, (en el cual inició su amor por la interpretación, participando en obras de teatro escolares) decidió tomar clases de actuación en el City College de Nueva York y en la Universidad de Minnesota. Tras varios años de profesionalización, en 1979 debutó como actor televisivo en la serie "Ryan’s Hope".
Ya en el cine ha estado involucrado en producciones como "Blade II" (2002), "Hellboy" (2004), "Hellboy 2 "(2008), "Pacific Rim" (2013), "La ciudad de los niños perdidos" (1995) y "Alien: Resurrección (1997). En la mayoría de estas películas, Perlman ha sido escogido dado su singular físico, ya que mide 1,85 metros y pesa 85 kilos.
Además del cine y la televisión, Perlman es la voz introductoria en la serie de videojuegos "Fallout" desde el primer título hasta su más reciente entrega, "Fallout 4".Además hizo su aparición en el primer episodio de zombis de "Call of Duty: Black Ops 3", llamado 'Shadows of Evil', interpretando a un luchador retirado. También participó en el juego "Payday 2", como 'The Biker' o 'Rust'.